Le cause esatte del cancro del fegato sono tuttora sconosciute. I fattori di rischio per l'insorgenza di un tumore epatico primitivo (carcinoma epatocellulare) comprendono:
- epatite virale B e C;
- alcolismo;
- cirrosi;
- esposizione a tossine;
- assunzione di steroidi anabolizzanti;
- disordini metabolici (innalzamento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, intolleranza glucidica) che configurano il quadro della sindrome metabolica e che possono causare un quadro istologico noto come steatoepatite non alcolica (NASH).
In molti casi la malattia rappresenta la diffusione (metastasi) attraverso il circolo ematico di un tumore localizzato a un altro organo.
I tumori maligni che più comunemente metastatizzano invadendo il fegato sono il cancro del colon, del retto, della mammella e dei reni. In tal caso, questi tumori sono la fonte primitiva del carcinoma epatico.